上皮间质转化(EMT)是上皮细胞失去与上皮表型相关的极性和细胞间黏附特性,逐渐获得与间质表型相关的迁移和侵袭能力的过程。EMT被认为可以产生中流干细胞,导致转移扩散,并在临床zhiliao过程中产生耐药性。转录因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介导的中流转移和耐药,这些转录因子都是潜在的中流zhiliao靶点。除了限制大多数抗aizhiliao的效果外,EMT信号还可以促进铁死亡(图3)。在人类ai细胞系和类qiguan中,高度间充质样细胞状态与铁死亡的选择易感性有关。ZEB1的高基线转录水平与细胞对铁死亡的敏感性相关,部分原因是ZEB1诱导肝脏脂质代谢的主要调节因子PPARγ上调。蛋白质LYRIC(又称metadherin)是EMT的正性调节因子,通过抑制GPX4和SLC3A2的表达来促进铁死亡。CD44依赖的铁内吞作用的增加促进铁依赖的去甲基化酶活性,从而促进EMT信号相关基因的表达,从而使乳腺ai细胞对铁死亡敏感。来自这些临床前研究的数据表明,EMT可能使患者对以铁死亡为基础的zhiliao更加敏感。铁死亡时活性氧(ROS)增加、铁离子聚集,jiaohuo丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)系统。广东组织样本铁死亡检测服务
基础研究中经常涉及到对多种细胞死亡方式的研究,如细胞自噬、凋亡、焦亡等。铁死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1],研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡,但是没有典型的细胞凋亡特征,铁螯合剂可以抑制这一过程,并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型[2, 3]。与经典的细胞凋亡不同,铁死亡过程中没有细胞皱缩,染色质凝集等现象,但会出现线粒体皱缩,脂质过氧化增加。细胞铁死亡是近几年才被发现的一种细胞死亡方式。四川细胞铁死亡检测服务C11-BODIPY 荧光探针检测,在铁死亡细胞中,探针会由红色转化为绿色。
如何明确铁死亡和非铁死亡性程序性死亡之间的相互作用?每一种新发现的调节性细胞死亡(regulatedcelldeath,RCD),包括铁死亡,都有独特的特征。然而,更深入的研究表明,铁死亡的一些特征并不是这种类型的RCD所独有的。例如,铁死亡的信号(脂质过氧化)和调节因子(如GPX4和SLC7A11)也可以调节其他类型的程序性死亡。因此,基于单个信号或分子事件来区分不同形式的RCD可能是不可能的。相反,为了明确区分不同的RCD类型,有必要确定生化和遗传变化的整个级联(wholecascade)。那些能够促进RCD形式之间转换的干预措施可能能够克服对细胞死亡的抵抗,和/或通过诱导免疫原性细胞死亡来调节中流微环境。
美国华盛顿大学的研究团队揭示,心脏移植手术后发生的中性粒细胞募集(neutrophilrecruitment)现象是由铁死亡调控的.供体心脏在移植后由于缺血缺氧等原因可诱导发生铁死亡,细胞内容物将释放并通过TLR4/Trif/Type1IFN通路募集中性粒细胞,造成坏死性炎症(necroinflammation).因此,铁死亡抑制疗法有望改善临床心脏移植手术的预后. 有研究结果证实,铁螯合剂在心脏和肝脏等重要qi官的疾病与损伤中可以发挥铁死亡抑制剂的作用.因此,以铁死亡为靶点的转化医学研究,将成为心脏疾病防治领域富有潜力的新方向。铁死亡研究常用试剂:FIN56可耗尽GPX4和CoQ10。
NFE2L2是氧化应激信号的主要调节者,在中流进展中具有双重作用:缺乏NFE2L2活性可以促进早期的中流发生,而高基础性的(highconstitutive)NFE2L2活性可以引发中流进展和对zhiliao的抵抗。NFE2L2在ai细胞中的表达不仅受KEAP1介导的蛋白降解调控,还受KRAS-BRAF-MYC等ai基因信号通路的转录调控。临床前研究表明,NFE2L2信号通路是抵抗铁死亡的重要防御机制,并与肝ai细胞对索拉非尼的耐药性有关。Sequestosome1是一种多功能支架蛋白,它可结合KEAP1,并阻止其在ai细胞铁死亡期间结合新合成的NFE2L2。在缺血再灌注处理后的大鼠心脏中,泛素特异性蛋白酶7可通过激huop53/TFR1途径,增加铁摄取,促进铁死亡。广东组织样本铁死亡检测服务
细胞处于还原性的环境中,半胱氨酸直接通过丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸(ASC)系统转运至细胞内,抑制铁死亡。广东组织样本铁死亡检测服务
传统的细胞凋亡,细胞自噬,细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程,但铁离子螯合剂可以抑制这一过程,说明铁死亡是铁离子依赖的过程。
p53介导铁死亡:p53是一种抑ai基因,通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取,导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低,削减细胞抗氧化能力,增强细胞对铁死亡的敏感性。同时,研究发现,在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达,这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”,同时削弱p533KR介导的对中流生长的抑制作用。 广东组织样本铁死亡检测服务
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