铁死亡基本参数
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上皮间质转化(EMT)是上皮细胞失去与上皮表型相关的极性和细胞间黏附特性,逐渐获得与间质表型相关的迁移和侵袭能力的过程。EMT被认为可以产生中流干细胞,导致转移扩散,并在临床zhiliao过程中产生耐药性。转录因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介导的中流转移和耐药,这些转录因子都是潜在的中流zhiliao靶点。除了限制大多数抗aizhiliao的效果外,EMT信号还可以促进铁死亡(图3)。在人类ai细胞系和类qiguan中,高度间充质样细胞状态与铁死亡的选择易感性有关。ZEB1的高基线转录水平与细胞对铁死亡的敏感性相关,部分原因是ZEB1诱导肝脏脂质代谢的主要调节因子PPARγ上调。蛋白质LYRIC(又称metadherin)是EMT的正性调节因子,通过抑制GPX4和SLC3A2的表达来促进铁死亡。CD44依赖的铁内吞作用的增加促进铁依赖的去甲基化酶活性,从而促进EMT信号相关基因的表达,从而使乳腺ai细胞对铁死亡敏感。来自这些临床前研究的数据表明,EMT可能使患者对以铁死亡为基础的zhiliao更加敏感。限制GSH的合成能够间接影响GPX4的催化功能,从而促进铁死亡的发生。海南血液样本铁死亡哪家便宜

基础研究中经常涉及到对多种细胞死亡方式的研究,如细胞自噬、凋亡、焦亡等。铁死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1],研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡,但是没有典型的细胞凋亡特征,铁螯合剂可以抑制这一过程,并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型[2, 3]。与经典的细胞凋亡不同,铁死亡过程中没有细胞皱缩,染色质凝集等现象,但会出现线粒体皱缩,脂质过氧化增加。细胞铁死亡是近几年才被发现的一种细胞死亡方式。西藏动物血液样本铁死亡检测服务铁死亡可以选择性地诱导中流干细胞死亡,提高中流细胞对化疗药物的敏感性,清chuai细胞。

Erastin是通过高通量选筛选K-RAS突变的ai细胞化疗药时,偶然发现的铁死亡诱导剂。Erastin能够抑制半胱氨酸的代谢来诱导铁死亡。谷氨酸-胱氨酸反向转运体SystemXC-是由轻链亚基SLC7A11(xCT)和重链亚基SLC3A2以二硫键组成的异二聚体,能够介导细胞内谷氨酸(glutamate)和细胞外胱氨酸(cystine)进行1∶1交换。胱氨酸在胞内迅速转化为半胱氨酸(L-cysteine),半胱氨酸是细胞内谷胱甘肽GSH的合成原料,Erastin抑制SystemXC-导致谷胱甘肽GSH不能合成。谷胱甘肽GSH的缺乏使细胞不能清chu脂质过氧化物,造成蛋白和膜的损伤,从而发生铁死亡。

谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,Gpx4)是铁死亡的调节剂,核因子E2相关因子2(nuclearfactorE2-relatedfactor2,Nrf2)的转录激huo与抗铁死亡有关。在铁死亡途径中,大多数级联或相互作用的酶和蛋白质,例如胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白(cystine/glu‐tamateantiportersystemlightchain,xCT)、Gpx4、铁转运蛋白和血红素加氧酶1(hemeoxygenase-1,HO-1)等均受抗氧化反应元件Nrf2的转录调节。Nrf2基因的失活、抑制和敲低会增强细胞的铁死亡;激huoNrf2信号通路减少铁死亡可改善NAFLD。二甲双胍(metformin,Met)是2型糖尿病的zhiliao药物,可减少胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的心血管事件。Met减少了肝脏葡萄糖的产生,肝脏被认为是其作用的靶组织。敲低半胱氨酸-tRNA合成酶能抑制细胞脂质ROS的累积,从而抑制erastin诱导的铁死亡。

除触发Fenton反应、抑制GPX-4活性和抑制systemXc活性等常见诱导细胞铁死亡途径外,直接下调GSH、抑制GR、外源补充不饱和脂肪和脂质过氧化物以及多种策略的联合诱导等其他策略也可以诱导细胞发生铁死亡。纳米酶在中流催化zhiliao中具有广阔的应用前景,Meng等提出了一个黄铁矿过氧化物纳米酶,与经典Fe3O4纳米酶和天然过氧化物酶相比,黄铁矿纳米酶不jin能够高效产生H2O2,还能催化还原型GSH到氧化态GSH(GSSG)。因此,黄铁矿纳米酶具有双重的活性,在产生丰富的•OH的同时还消耗还原型谷胱甘肽,明显诱导中流细胞发生凋亡及铁死亡。GSH作为GPX4的底物参与细胞内的抗氧化系统,是影响铁死亡发生的关键因素。西藏动物血液样本铁死亡检测服务

SLC7A11过度表达抑制活性氧诱导的铁死亡,同时削弱p53 3KR介导的对中流生长的抑制作用。海南血液样本铁死亡哪家便宜

相比于传统的细胞死亡,独特的诱导机制使铁死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潜在优势。特别是,对传统zhiliao方法有抵抗力或有很高转移倾向的ai细胞对于铁死亡敏感,基于铁死亡的zhiliao能够展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等使用“ferroptosis”一词来描述这种由铁依赖性的脂质过氧化物积累引起的细胞死亡类型。尽管铁死亡的概念开始是由Stockwell提出的,但在这之前一些物质已被发现能够诱导铁死亡。2003年,Dolma等在筛选各种化合物对中流细胞杀伤作用时,发现了新的化合物爱拉斯汀(erastin)可以特异性诱导Ras突变细胞的死亡。在该过程中,中流细胞以不同于传统的凋亡方式发生死亡。海南血液样本铁死亡哪家便宜

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