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    3）当样本为MSH6或PMS2蛋白缺失的MSI-L时，可能是Lynch综合征的罕见表型，建议进一步确诊。由于所有MMR蛋白的核染容易识别，且周围间质组织就可作为内对照；同时IHC检测具有操作简单、价格便宜和可以迅速拿到检测结果等优点，所以目前IHC检测已经替代PCR检测成为林奇综合征的初步筛选方法，或在PCR检测之后找出缺失的MMR蛋白。MSI对结直肠ai化疗和预后的预测意义结直肠ai的化疗而言，有大量的研究表明MSI状态对于决定结直肠ai患者是使用5-FU***还是伊立替康***很重要。一项林奇综合征患者长期随访的回顾性研究，根据MSI状态进行评价，证实5-FU辅助***可使MSI-L和MSS患者生存得到改善。然而，在MSI-H患者术后5-FU辅助***并没有显示出有统计学意义的效果，相反5年生存率低于那些*接受手术***的患者[11]。同时，MSI患者比起MSS患者对伊立替康的***更为敏感。根据上文所述，MSI的发生，与MMR基因缺失有关，因此NCCN结直肠ai小组建议计划单独使用5-FU进行辅助***的Ⅱ期结直肠ai患者需进行MSI检测。结直肠ai的预后而言，一项汇集32项研究的荟萃分析表明：MSI患者生存期更长、病死率更低(不易发生liu复发及淋巴结转移)[12]。鉴于MMR基因在结直肠ai***和预后方面的***影响。覆盖多个主流IHC自动染色平台，适用范围广。江苏提供dMMR抗体检测试剂推荐咨询

    结直肠ai是我国**常见的消化系统恶性**之一，据2019年中国ai症中心公布数据显示，结肠ai在我国恶性**中发病率*次于肺ai及胃ai，位列第3位，其死亡率居于第5位。结直肠ai的发生、发展、浸润、转移是一系列分子基因参与、多步骤调控的极其复杂的机制，此过程常与细胞失控性增殖、逃脱凋亡有关，涉及原ai基因***（常见有为C-myc基因、Ras基因及EGFR等）、错配修复基因突变（HMSHI、HLH1、PMS1、PMS2、GTBP）、抑ai基因失活（常见的有p53基因、DCC基因、APC基因等）以及一些危险修饰基因（如COX-2、CD44等）。基于CRYSTAL研究，KRAS基因成为了结直肠ai患者抗EGFR靶向***前必须检测的较早分子标记物，自此开启了结直肠ai基于分子亚型靶向***的里程碑，随后BRAF、MSI/MMR、PIK3CA等基因丰富了结肠ai的基因检测。在个体化******开展的***，了解结直肠ai中基因突变的分布，并结合患者临床一般情况进行分析，在接受术后辅助化疗的患者中评估相关基因的预后指导意义，对于研究中国人群特有的基因频谱特征和筛选适宜预后分子标志物都具有重要的参考价值。一、RAS基因RAS突变主要发生在KRAS第2号外显子的12、13密码子，在结直肠ai患者中KRAS第2号外显子的突变率在40%左右。河北专业dMMR抗体检测试剂【迈杰转化医学】开发的dMMR抗体检测试剂,检测费用低,技术成熟,临床易开展。

    具有两个或两个以上位点改变)、低频MSI(MSI-L，*有一个位点发生改变)以及微卫星稳定型(MSS，没有位点发生改变)。由于MSI-L结直肠ai在临床表现和病理改变上与MSSliu无明显差别，因此通常被归入MSSliu。约15％的结直肠ai经MSI途径发生，其中3％左右为家族遗传性(Lynch综合征)，12％为散发性。二、遗传性MSI-H结直肠ai(Lynch综合征)与散发性MSI-H结直肠ai1．Lynch综合征与散发性MSI-H结直肠ai发生机制的异同：作为经MSI途径发生的结直肠ai的典型**，Lynch综合征**初由Michigan大学病理系的Warthin博士于1913年**先发现并报道，至1966年Lynch医师明确了本病是一种常染色显性遗传的liu综合征，在迄今100年的发现和研究过程中，“ai症家族综合征(cancerfamilysyndrome)”、“Lynch综合征”、“遗传性非息肉病性结直肠ai(hereditarynon．polyposiscolorectalcancer)”等名称曾先后在不同时期被使用。随着近年来错配修复基因在本病发生中的作用逐渐明确，现在WHOliu分类将Lynch综合征这一名称用于携带有错配修复基因胚系缺陷的常染色体显性遗传性liu综合征。目前在Lynch综合征患者中发现的DNA错配修复缺陷包括三种类型：(1)错配修复基因的胚系突变。

    当liu细胞出现一种或几种错配修复蛋白核表达的丢失，则提示liu为MSI-H。MLH1和MSH2作为错配修复复合体的共用亚单位，在发生功能缺陷时常同时伴有其同源错配修复蛋白的表达缺失。另外，如前所述，部分Lynch综合征是由于EpCAM基因胚系突变导致下游MSH2基因功能缺陷所致。Musulen等发现，在MSH2表达缺失的liu中检测出EpCAM蛋白缺失，与EpCAM基因突变的吻合率达100％，所以推荐将EpCAM免疫组织化学检测加入到Lynch综合征的筛查流程中。日常工作中用于鉴别肺腺ai与恶性间皮瘤的抗体Ber-EP4即是检测EpCAM的常用克隆之一。免疫组织化学检查错配修复蛋白表达缺失的作用如下：(1)提示哪个错配修复基因发生了功能缺失(表1)；(2)与MLH1启动子甲基化检测和／或BRAFV600E突变检测结合，区分散发性MSI-H结直肠ai和可疑Lynch综合征患者；(3)与EpCAM免疫组织化学检查结合，为后续的Lynch综合征遗传学突变检测提示方向。目前，4种主要的错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均已有稳定的商品化抗体，但受组织固定、染色条件、抗体克隆号不同等因素的影响，可能会出现假阳性或假阴性结果。在判读免疫组织化学染色结果时应注意：(1)内对照是否阳性；(2)着色部位是否为细胞核；。迈杰转化医学具有多年伴随诊断服务经验,获得CNAS国际实验室认可,美国CAP认证。

    SepulvedaAR等综合众多研究发现其他的RAS突变（包括KRAS3、4号外显子及NRAS的2、3、4外显子）的突变率约为。KRAS属于RAS基因家族（HRAS，NRAS，KRAS）中的一员，编码GTP/CDP结合蛋白，其作为EGFR下游信号通路的重要效应分子，主要***RAF-MAPK通路进行后续信号转导，参与细胞的生长调控，在抗细胞调亡，介导**侵袭和转移，乃至**引起的新血管生成中起作用。结直肠ai中约32%~40%的患者存在KRAS基因突变，存在KRAS突变的患者中约85%~90%的突变集中在第2号外显子的12、13密码子上，其余突变中约5%发生在61密码子上，5%发生在146外显子上。结肠直肠ai中KRAS基因的突变状态对靶向***的选择有着决定性的作用。CRYSTAL研究将西妥昔单抗联合FOLFIRI方案化疗对比单纯化疗，结果发现KRAS突变状态与***反应率相关，在RAS野生型的患者中，联合组与单纯化疗组的ORR分别为（P＜），中位PFS分别为（P＜），中位OS分别为（P＜）。而在RAS突变型的患者中，西妥昔单抗的加入并未获得生存优势，联合组与单纯化疗组的ORR分别为（P=），中位PFS分别为（P=），中位OS分别为（P=）。新RAS突变的患者亦是如此，西妥昔单抗的加入同样未取得生存获益，联合组与单纯化疗组的ORR分别为（P=）。迈杰转化医学设有病原体检测平台Qiastat-Dx进行呼吸道及胃肠道病原体检测。江苏提供dMMR抗体检测试剂推荐咨询

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    3)阳性细胞核是否为liu细胞(图2)。通常MLH1功能缺陷会合并PMS2表达缺失，而MSH2缺陷则常合并MSH6表达缺失，反之则不然。如果检测结果出现MLH1、MSH2单独缺失或MLH1／PMS2、MSH2／MSH6以外的联合表达缺失，解释结果时需格外谨慎。对免疫组织化学结果的判读绝大多数文献均采用“任何liu细胞核表达即判为该错配修复蛋白阳性”的标准，但新近有文献报道发现少数MSI-Hliu表现为MSH6散在或小灶状表达(<5％)而MSH2完整表达(图2)。出现这一现象的病例有两种情况，其一为病例同时存在MLH1和／或PMS2表达丢失，这是由于MSH6基因编码区内本身即有一个含8个核苷酸的微卫星重复序列，在其他错配修复蛋白功能缺陷时可继发引起MSH6基因体细胞突变而出现多数细胞失表达现象；另一种情况见于新辅助***后切除标本，此时其他错配修复蛋白均完整表达且术前活检标本中MSH6也完整表达，推测该现象可能与新辅助***导致MSH6发生继发突变或liu细胞在缺氧环境下下调了MSH6的表达有关。这一现象提示：(1)即使仍有少数liu细胞(<5％)表达错配修复蛋白，liu仍可表现为MSI-H；(2)对于MSH6免疫组织化学染色中出现的这种特殊现象需结合临床病史和其他错配修复检测的结果判断。江苏提供dMMR抗体检测试剂推荐咨询