抗氧化酶GPX4可以直接将过氧化氢磷脂还原为羟基磷脂，从而作为ai细胞铁死亡的中枢抑制因子。GPX4的表达与生存结局之间的关系与中流类型有关。例如，在乳腺ai患者中，GPX4的高表达水平与预后呈负相关，而在胰腺ai患者中，GPX4的高表达预示着良好的生存结局。GPX4在铁死亡中的表达和活性依赖于谷胱甘肽和硒的存在。谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三种氨基酸合成的，半胱氨酸的利用率是这一过程的主要限制因素。在哺乳动物细胞中，systemxc−的一个重要功能是将半胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）导入细胞，随后由GCL介导谷胱甘肽产生。抑制systemXC-摄取胱氨酸，可以抑制GSH的合成，导致体内...

免疫疗法联合铁死亡已成为一种有前景的有效的ai症zhiliao组合。从联合机制上来看,有研究表明免疫zhiliao激huo的CD8+T细胞能增强铁离子特异性介导的中流细胞脂质过氧化,反过来,诱导铁死亡有助于提高抗中流免疫zhiliao效果。在机制上,免疫zhiliao激huo的CD8+T细胞释放的干扰素γ下调了systemXc[1]的两个亚基SLC3A2和SLC7A11的表达,抑制中流细胞的胱氨酸摄取,从而促进中流细胞脂质过氧化和铁死亡;中流细胞发生铁死亡的同时也会释放出免疫原性抗原,诱发中流细胞免疫原性细胞死亡,从而有助于免疫zhiliao的抗中流疗效。铁死亡抑制蛋白1(FSP1)，之前被称...

药物性肝损伤(DILI)是指由药物本身或其代谢产物等引起的肝损伤。对乙酰氨基酚(acetaminophen，A***)是常用的解热镇痛药，过量服用A***是诱发DILI主要的原因之一。其特征为GSH耗竭，GPX受抑制和不依赖于凋亡相关的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，这与铁死亡的特征高度契合。Lrincz等对比铁死亡抑制剂、坏死性凋亡抑制剂和抗氧化剂在不同A***浓度下肝细胞活力，发现给予小鼠高浓度的A***(10mmol/L)时，铁死亡抑制剂Fer－1有明显的抑制肝细胞损伤作用，而更高浓度(20mmol/L)时，这种保护作用更加明显。将GPX4抑制后将诱导细胞发生铁死亡。西藏细胞铁死亡大概费用铁死亡...

铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化物累积而导致细胞死亡的过程。2012年，研究人员发现，RAS选择性致死的小分子化合物erastin能够引发独特的、铁离子依赖的、非凋亡性的细胞死亡，这种死亡方式被正式命名为铁死亡，其过程常伴随线粒体的形态异常。回顾铁死亡的研究历程，在2001年，尽管当时并未提出铁死亡的概念，研究人员通过研究谷氨酸诱导的神经细胞毒性，提出一种名为氧化死亡的调节性细胞死亡，这一死亡方式无论从形态学上还是分子机制上都和如今公认的铁死亡非常相似。随后，Dolma 等在针对HRAS突变的中流细胞进行小分子化合物筛选时，发现erastin能够产生明显的杀伤作用，且以一种不同于凋亡的方式介导；该...

在正常情况下，核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相结合。在氧化应激条件下，Nrf2与Keap1分离，易位到细胞核，启动抗氧化反应元件的转录并产生多个抗氧化基因，包括SLC7A11，促进systemXC-发挥抗氧化作用。Fan等发现，抑制Nrf2表达的ai细胞容易受到铁死亡诱导剂的影响，而Nrf2表达增加的ai细胞则通过上调systemXC-抵抗铁死亡的发生和执行。Gai等发现erastin和对乙酰氨基酚可协同...

细胞内的游离铁离子通过芬顿反应(Fentonreaction)与过氧化氢相互作用,从而导致组成生物膜的多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)发生脂质过氧化,这是目前已知的铁死亡启动的基础机制.谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)是一种硒蛋白,它可特异并高效地清chu磷脂过氧化氢,从而抑制铁死亡的发生.无论是使用RSL3等小分子抑制GPX4的活性,还是直接敲除GPX4基因,都会导致磷脂脂质过氧化水平急剧增加和启动铁死亡.Gpx4全身敲除会导致小鼠胚胎在7.5天死亡.可见,GPX4是铁死亡过程中的重要调控因子.抑制...

NFE2L2还可通过反式jihuo与铁代谢（包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1）、GSH代谢（包括SLC7A11、GCLM和CHAC1）以及ROS解du酶（包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1）有关的几个细胞保护基因来限制铁死亡过程中的氧化损伤。NFE2L2的功能获得性（gain-of-function）突变或KEAP1的功能丧失性（loss-of-function）突变进一步增加了氧化应激反应的复杂性，这反过来可能会影响对铁死亡的抵抗力。NFE2L2在铁死亡抵抗中的作用以及NFE2L2抑制剂（如胡萝卜醇和胡芦巴碱）在增强...

目前，已经发现的细胞死亡方式包括凋亡、坏死、焦亡以及铁死亡。这些细胞死亡受大量的调控通路执行，相较于凋亡、坏死以及其他形式的细胞死亡，铁死亡特殊在其铁依赖性脂质活性氧(ＲOS)的积累。尽管尚不知铁死亡过程是否存在像凋亡中Caspase功能的标志性调控蛋白，但已有的大量证据表明，谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)可作为判断细胞铁死亡的参考标志。GPX4蛋白具有清chu脂质过氧化物的功能，失活GPX4导致氧化平衡被打破，脂质过氧化物破坏膜结构，激发铁死亡。由于其特殊的作用机制，铁死亡核xin调控子GPX4已上升为“明星分子”。铁积累是铁死亡的关键因素之一...

长期以来,人们对铁过载诱发心脏疾病的分子机制缺乏清晰的认识.2012年,美国哥伦比亚大学的Stockwell课题组在国际上描述了一种铁依赖的既非凋亡又非坏死的新型细胞死亡方式,并命名为ferroptosis,中文则普遍将其意译为“铁死亡”.铁死亡概念的提出使得相关研究发生突破性进展,大量研究文献涌现.2019年,本课题组在国际上报道铁死亡是导致心脏疾病发生的重要机制,系统地阐明了化疗药物及缺血再灌等引发的心脏疾病中不但存在铁死亡,而且靶向干预铁死亡能够有效防治心脏疾病的发生.这些重要原创发现为人类靶向铁死亡防控心脏疾病带来无限曙光。在形态学上，铁死亡主要表现为线粒体萎缩，线粒体嵴减少或消失、线...

药物性肝损伤(DILI)是指由药物本身或其代谢产物等引起的肝损伤。对乙酰氨基酚(acetaminophen，A***)是常用的解热镇痛药，过量服用A***是诱发DILI主要的原因之一。其特征为GSH耗竭，GPX受抑制和不依赖于凋亡相关的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，这与铁死亡的特征高度契合。Lrincz等对比铁死亡抑制剂、坏死性凋亡抑制剂和抗氧化剂在不同A***浓度下肝细胞活力，发现给予小鼠高浓度的A***(10mmol/L)时，铁死亡抑制剂Fer－1有明显的抑制肝细胞损伤作用，而更高浓度(20mmol/L)时，这种保护作用更加明显。阻断DHFR与抑制GPX4在基因或药理学上可协同诱发铁死亡。甘肃铁...

EMT的第一步涉及破坏上皮细胞之间的接触。据报道，钙粘蛋白1介导的细胞-细胞接触可以保护机体免遭铁死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZEB1表达增加可恢复对铁死亡的敏感性。其他细胞粘附的促进剂，如整合素亚基（integrinsubunits）α6和β4，也能在体外防止乳腺ai来源的细胞发生铁死亡。相比之下，Hippo通路中转录因子（如YAP1和WWTR1[也称为TAZ]的jihuo，通常在发育过程中控制细胞数量和qiguan大小）通过调节铁死亡调节基因（如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGPTL4）的表达促进ai细胞发生铁死亡。总而言之，这些发现强调了使用铁死亡诱导药物可特异性qing...

异甘草酸镁可上调血红素加氧酶1(HO－1)表达，进而促进转铁蛋白、转铁蛋白受体、铁蛋白重链过表达，铁外排泵—膜铁转运蛋白低表达，导致细胞内铁沉积，脂质过氧化物集聚，诱发肝星状细胞(HSC)铁死亡，抑制肝纤维化形成。因此，靶向激huo铁自噬及HO－1诱导HSC铁死亡或是zhiliao肝纤维化的新途径。阻断肝期疟原虫gan染的肝细胞SLC7A11－GPX4通路使脂质过氧化物集聚，诱导铁死亡发生，可以清chu肝期疟疾gan染。铁死亡是一个复杂的细胞死亡过程，其发生机制涉及多种调控因素。在GPX4低表达的细胞系中加入DHODH抑制剂布喹那(BQR)能够诱导铁死亡。天津动物细胞样本铁死亡哪家便宜如何明确...

在动物模型中，由于多种水平的干预措施（如增加铁吸收、减少铁储存和限制铁外流）导致的铁积累增加，会通过一条整合的信号通路促进铁死亡。血清转铁蛋白或乳转铁蛋白介导的铁摄取通过转铁蛋白受体（TFRC）和/或其他未知受体促进铁死亡，而SLC40A1介导的铁输出则抑制铁死亡。铁蛋白（一种铁储存蛋白）的自噬降解可通过增加细胞间铁水平来增强铁死亡，而外泌体介导的铁蛋白输出则抑制铁死亡。几种线粒体蛋白（包括NFS1、ISCU、CISD1和CISD2）参与了利用铁进行铁-硫基团生物生成反应（iron-sulfurclusterbiogenesis）来负性调节铁死亡，这可能是通过减少有效的氧化还原活性铁含量来实现...

SOD，CAT，GSH是体内抗氧化系统中的重要组成成员，在哺乳动物中，SOD不jin能分解活性氧（ROS），还能在铜离子存在的情况下将其转化成过氧化氢（H2O2），而H2O2在CAT催化作用下转化为水。GSH可与谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽s-转移酶等在肠黏膜中形成抗氧化屏障，消除有害过氧化物，保护组织免受氧化应激反应，此外，当GSH被耗尽时，会导致GSH-Px4失活从而诱发铁死亡。肠上皮细胞的死亡被认为是UC发生的关键，铁死亡则被认为是导致肠上皮细胞死亡的重要因素，其形态特征主要表现为细胞核膜完整、线粒体萎缩、线粒体膜密度增加及线粒体嵴缩小或消失；生物化学方面表现为铁离子水平升高、细胞内合成G...

铁死亡由Dixon等研究Erastin杀死RAS突变得到中流细胞作用机制时发现，主要是细胞内“铁”依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡而致。胱氨酸－谷氨酸逆向转运体（系统xc－）的紊乱会导致GPX4失活，脂质氧化物不能经过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，继而发生类似Fenton反应的方式氧化脂质产生大量的活性氧。采用高糖持续性刺激足细胞，探究除凋亡和自噬之外足细胞的死亡方式，发现铁死亡标志物GPX4、PTGS2及ACSL4的表达量随着高糖刺激时间的增加而变化，GPX4在24h时发生明显性降低，但是在36h的时候表达恢复正常。原因可能在于自噬与铁死亡是正向关系，随着高糖刺激时间的增加...

铁死亡基因水平相关特征：主要受核糖体蛋白L8（ribosomalprotein L8，RPL8），铁反应元件结合蛋白（ironresponse element binding protein 2，IREB2），ATP合成酶F0复合体亚基C3（ATP synthase F0 complex subunit C3，ATP5G3），三四肽重复结构域35（tetratricopeptide repeat domain 35，TTC35），柠檬酸合成酶（citratesynthase，CS），酰基辅酶A合成酶家族成员2（acyl-CoAsynthetase family member 2，ACSF2）以...

辐射可能导致放射性肺纤维化小鼠支气管上皮细胞的铁死亡，铁死亡抑制剂对放射性肺纤维化有部分zhiliao作用。肺纤维化的发病机制中存在氧化与抗氧化失衡、GSH减少、ROS增强、GPX4活性和表达降低，这些变化会引起α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白过表达，导致肌成纤维细胞的分化[37,39]。可见，铁死亡与肺纤维化发病机制存在潜在关系。除放射性肺纤维化以外，其他类型的肺纤维化中铁死亡通过什么方式参与其发病机制还需进一步研究。抑制铁死亡可能会成为未来zhiliao肺纤维化的新靶点。多聚不饱和脂肪酸(PUFA)的积累是铁死亡的标志。河北细胞铁死亡在铁死亡相关疾病中,脏器的缺血再灌注(ische[1]m...

铁死亡（ferroptosis）一词诞生于2012年，指的是一种铁依赖的RCD，由不受限制的脂质过氧化和随后的质膜破裂引起。铁死亡可通过外源性或内源性途径诱发。外源性途径是通过抑制细胞膜转运蛋白，如胱氨酸/谷氨酸转运蛋白（又称systemxc−）或jihuo铁转运蛋白、转铁蛋白和乳转铁蛋白（lactotransferrin）而启动的。内源性途径是通过阻断细胞内抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶GPX4）jihuo的（图1）。尽管这一过程不涉及caspases、MLKL或GasderminD的活性，但铁死亡的效应分子尚不清楚。值得一提的是，氧化性死亡（oxytosis）是一种由谷氨酸介导的抑制神经细...

一重要的铁死亡负向调控因子是铁蛋白(ferritin).铁蛋白由重链和轻链两种亚基构成球壳空腔结构,是细胞内主要的储铁蛋白.其中重链具有亚铁氧化酶活性,可将Fe2+氧化为Fe3+,进而储存在球壳状的空腔内.胞质中未被利用或排出细胞的铁离子被储存在铁蛋白中,从而维持细胞内铁稳态,减少芬顿反应导致的氧化应激,达到保护细胞的目的.当铁蛋白的表达异常时,细胞内铁离子的稳态也被打破.核受体共同活化子4(nuclearreceptorcoactiva[1]tor4,NCOA4)介导的自噬过程可选择性地降解铁蛋白,造成细胞内游离铁水平升高,并诱发铁死亡。静止素硫基氧化酶1通过抑制Nrf2的激huo来增加肝a...

这些研究扩展了AMPK的已知功能，并揭示了该激酶作为一个能量传感器的作用，它通过调控不同下游底物的磷酸化来决定细胞的命运。过氧化物酶体介导的生物合成为铁死亡时脂质过氧化提供了另一种多不饱和脂肪酸来源。不同的脂氧合酶（lipoxygenases）在介导脂质过氧化过程中具有背景依赖性（context-dependent）作用，从而产生促进铁死亡的过氧化氢AA-PE-OOH或Ada-PE-OOH。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B对发生在不同类型中流（BJeLR、HT-1080或PANC1细胞）来源的人类细胞系中的铁死亡起重要作用，其中ALOX15和ALOX12介导...

相比于传统的细胞死亡,独特的诱导机制使铁死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潜在优势。特别是,对传统zhiliao方法有抵抗力或有很高转移倾向的ai细胞对于铁死亡敏感,基于铁死亡的zhiliao能够展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等使用“ferroptosis”一词来描述这种由铁依赖性的脂质过氧化物积累引起的细胞死亡类型。尽管铁死亡的概念开始是由Stockwell提出的,但在这之前一些物质已被发现能够诱导铁死亡。2003年,Dolma等在筛选各种化合物对中流细胞杀伤作用时,发现了新的化合物爱拉斯汀(erastin)可以特异性诱导Ras突变细胞的死亡。在该过程中,中流细胞...

氨基酸进出细胞需要特定的转运蛋白——胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(system Xc‒)。System Xc‒是异二聚体，由糖基化的重链CD98hc(也称作SLC3A2)和非糖基化的xCT(也称作SLC7A11)通过二硫键连接形成。细胞依靠system Xc‒介导细胞外的胱氨酸和细胞内谷氨酸的交换。胱氨酸进入细胞被还原为半胱氨酸，随后合成GSH来调节下游脂质过氧化的过程。抑制sys[1]tem Xc‒导致的氨基酸代谢失衡会引发铁死亡，而且谷氨酸本身也能影响system Xc‒的功能。细胞外高水平的谷氨酸浓度能够抑制system Xc‒，从而诱导铁死亡，这也许能够解释当谷氨酸在神经系统中累积到高浓度...

氨基酸在铁死亡中扮演了重要角色。生理条件下，systemXC－由溶质转运家族7A11(solutecarrier7A11，SLC7A11)和SLC3A2组成，将胱氨酸运输至细胞内并被还原为半胱氨酸，用于合成细胞内主要的抗氧化剂GSH。GSH是GPX4的一个必要辅因子，可将还原型GSH转化为氧化型GSH，同时还原脂质过氧化物，从而减轻氧化应激损伤。Erastin、p53、索拉非尼通过抑制systemXC－和/或GSH合成间接抑制GPX4活性，而ＲSL3能直接抑制GPX4活性，无论是间接或直接抑制GPX4，均会导致清chu脂质过氧化物能力不足，细胞内脂质过氧化物集聚，诱发铁死亡。因而，system...

除了调控中流细胞内的Fenton反应外,抑制GPX-4活性也是一种非常典型的诱导中流细胞发生特异性铁死亡方式。GPX-4是体内重要的抗氧化系统成员之一,是一种能特异性催化谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为类脂醇的硒蛋白,能够降解脂质过氧化物,移除毒性的中间体,在调节铁死亡方面发挥重要作用。目前,抑制GPX-4活性的纳米疗法已被用于诱导铁死亡,主要包括靶向递送GPX-4小分子抑制剂和合理设计具有GPX-4抑制功能的纳米载体材料。例如,RSL3是一种有效的铁死亡诱导剂,以GPX-4为作用靶点,可降低GPX-4的酶活性,诱发中流细胞死亡。铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明...

推荐一篇发表在Cell Chemical Biology上的文章，文章的题目是：Imidazole Ketone Erastin Induces Ferroptosis and Slows Tumor Growth in a Mouse Lymphoma Model 本文的通讯作者是来自哥伦比亚大学的教授Brent R. Stockwell。他们组的研究方向是诱导铁死亡的分子开发及其分子机制与疾病关系的研究。 铁死亡是一种铁依赖的由于脂质过氧化物堆积导致的细胞死亡现象。其中胱氨酸/谷氨酸的逆向转运系统System Xc-在其中发挥的重要的作用。System Xc-被抑制将会导致细胞内半胱...

肝损伤的类型取决于损伤的性质及严重程度，尽管不同性质的肝脏疾病可以由不同原因引起，但是肝脏病变由肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至原发性肝ai演变的病理机制是相似的。研究显示，在肝脏疾病的不同发展阶段中，均发现铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡和脂质过氧化物集聚等铁死亡特征，而调控铁死亡可以影响肝脏疾病进程。Li等在蛋氨酸胆碱缺乏饮食小鼠模型中发现，铁死亡特征表现包括ROS集聚、线粒体形态改变和铁死亡相关基因上调等，抑制铁死亡能减轻小鼠肝损伤、炎症反应甚至纤维化程度。抑制GPX4会导致PUFA和活性氧(ＲOS)的积累，引起质膜完整性损伤和铁死亡。江西组织样本铁死亡参考价长期以来,人们对铁过载诱发心脏疾病...

在铁死亡相关疾病中,脏器的缺血再灌注(ische[1]mia/reperfusion,I/R)损伤受到广fan关注.2014年,德国Linkermann等人率先在国际上报道了铁死亡参与肾脏缺血再灌注损伤的发生.几乎同时,德国MarcusConrad课题组则发现抑制铁死亡还可以明显改善肝脏的缺血再灌注损伤.Gao等人建立了离体(exvivo)的小鼠心脏缺血再灌注模型,发现通过抑制谷氨酰胺代谢从而抑制铁死亡可以减轻损伤.为进一步明确铁死亡在其中的作用,我们以小鼠为实验对象建立在体(invivo)心肌缺血再灌注模型,发现给予铁死亡抑制剂可明显减轻缺血再灌注导致的急性和慢性心脏损伤,为防治相关疾病提供...

在铁死亡相关疾病中,脏器的缺血再灌注(ische[1]mia/reperfusion,I/R)损伤受到广fan关注.2014年,德国Linkermann等人率先在国际上报道了铁死亡参与肾脏缺血再灌注损伤的发生.几乎同时,德国MarcusConrad课题组则发现抑制铁死亡还可以明显改善肝脏的缺血再灌注损伤.Gao等人建立了离体(exvivo)的小鼠心脏缺血再灌注模型,发现通过抑制谷氨酰胺代谢从而抑制铁死亡可以减轻损伤.为进一步明确铁死亡在其中的作用,我们以小鼠为实验对象建立在体(invivo)心肌缺血再灌注模型,发现给予铁死亡抑制剂可明显减轻缺血再灌注导致的急性和慢性心脏损伤,为防治相关疾病提供...

如何鉴定对促铁死亡zhiliao有反应的生物标志物？通过分析血液、尿液、粪便和/或中流组织的样本，确定与反应性相关的生物标记物，可以帮助指导制定个性化的zhiliao计划。BODIPY581/591C11是一种荧光指示剂，用于监测活细胞中的脂质氧化，而硫代巴比妥酸反应性物质（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于测量细胞、组织和体液中的脂质过氧化产物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已经在临床前模型中被表征为铁死亡标志物，尽管它们的临床意义尚不清楚。除了中流的组织病理学染色外，血液中的铁、脂质、代谢物和免疫介质也有...

免疫疗法联合铁死亡已成为一种有前景的有效的ai症zhiliao组合。从联合机制上来看,有研究表明免疫zhiliao激huo的CD8+T细胞能增强铁离子特异性介导的中流细胞脂质过氧化,反过来,诱导铁死亡有助于提高抗中流免疫zhiliao效果。在机制上,免疫zhiliao激huo的CD8+T细胞释放的干扰素γ下调了systemXc[1]的两个亚基SLC3A2和SLC7A11的表达,抑制中流细胞的胱氨酸摄取,从而促进中流细胞脂质过氧化和铁死亡;中流细胞发生铁死亡的同时也会释放出免疫原性抗原,诱发中流细胞免疫原性细胞死亡,从而有助于免疫zhiliao的抗中流疗效。直接用药物如RSL3、六甲蜜胺或通过遗...